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血液灌流治療急性百草枯中毒筆談

時間 :  2019-03-19



急性百草枯(PQ)中毒的病死率極高,血液灌流(HP)作為PQ中毒救治的推薦方法,已經在我國得到了廣泛應用,但對于HP強度以及是否合并血液透析等治療方案目前仍無定論。而《急性百草枯中毒診治專家共識(2013)》推薦的方法是HP時使用 1 個或多個灌流器、重復數次。而在臨床實踐中,臨床醫師多依據臨床經驗進行判斷,隨意性較大。本文發表在《中華重癥醫學電子》雜志上,就HP治療PQ中毒的時機、模式、重復次數、以及其他合并治療作一筆談,以期對將來臨床治療和臨床研究有所幫助。


一、百草枯中毒機制

在PQ引起的肺纖維化過程中的毒理機制包括氧自由基損傷學說、線粒體損傷學說、細胞因子學說、細胞凋亡學說、酶失衡學說、分子生物學說。目前認為主要是脂質過氧化損傷(定義:強氧化劑如過氧化氫或超氧化物能使油脂的不飽和脂肪酸經非酶性氧化生成氫過氧化物的過程),其中對于肺損傷主要機制多認為是氧化還原反應(PQ作用于細胞內的氧化還原反應,在細胞內產生自由基,引起細胞膜脂質過氧化,從而造成細胞組織損害)。PQ 通過肺泡上皮細胞和氣管 Clara細胞進入肺內,破壞細胞功能,導致細胞死亡;同時,PQ中毒導致大量煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸,即還原型輔酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)消耗,使肺內許多需要 NADPH 參與的生化反應中斷,從而導致細胞損傷。PQ中毒還會使體內超氧化物歧化酶、過氧化氫酶及還原型谷胱甘肽過氧化物酶活性降低,進而加重病理損害。急性PQ中毒同時可使體內產生大量炎性介質、細胞因子及氧自由基,引起中樞、心臟、肺臟、肝臟、腎臟等多臟器損害。肺纖維化和多器官功能損害是引起患者死亡的重要原因[1-5]。PQ 中毒目前無特效解毒劑。


二、PQ 中毒的毒物代謝

PQ 分布半衰期為5 h,大劑量(口服大于15 ml)中毒患者在此階段往往出現心臟抑制、循環衰竭而導致死亡。PQ清除半衰期為84h,肺損傷導致呼吸衰竭往往出現在此階段[6-7]。研究已證實患者存活率和中毒劑量密切相關,口服 40-50 ml存活率不足10%,口服超過60ml,存活率不足1%[6]。血中PQ濃度越高,患者病死率也越高。有文獻顯示口服PQ8h后血中PQ濃度如果大于2 μg/ml,則存活率低于10%[8]。也有文獻報道在口服PQ4、6、10、16、24h后測血中PQ濃度分別小于2.0、0.6、0.3、0.16、0.1μg/ml,則可能存活[9]。尿液中最早于中毒后 1 h 檢測到PQ濃度<1μg/ml,存活率較高;PQ濃度>10μg/ml,病死率較高[10]。因此如何快速降低PQ中毒患者血中及組織中的濃度是降低PQ中毒患者病死率的關鍵。目前清除PQ及減少PQ繼續吸收的治療方案主要有血液凈化技術。大量研究證明,血液凈化技術,尤其是血液灌流(hemoperfusion,HP)在清除體內的PQ方面具有重要作用,并且開始越早,療效越好。目前HP治療多集中在中毒后的前3天,而HP的強度以及是否聯合其他治療可以進一步提高療效值得進一步探討。


三、HP的凈化機制及用于PQ中毒的原理

HP是通過活性炭、樹脂等吸附劑吸附血液中毒物,以達到血液凈化效果。主要用于對中分子物質,小分子環狀物結構物質及脂溶性高的物質清除[11]。PQ中毒為HP的最佳指征。單次HP治療使血中PQ濃度迅速下降,但隨后毒物在體內可再次分布入血,使血中PQ濃度大幅回升。有文獻報道,一旦HP停止,很快血漿中的PQ濃度會發生反彈,部分PQ從組織中再次釋放出來[12]。因此,對于急性PQ中毒,特別是口服量大者,無論是否出現并發癥均應盡早及多次進行HP。急性PQ中毒由于可使體內產生大量炎性介質、細胞因子及氧自由基,引起多器官損害[11]。HP可以部分清除毒物或代謝廢物,糾正水電解質及酸堿失衡,需注意HP的灌流器很容易出現飽和現象。對伴有腎功能損害、電解質紊亂及肺水腫的患者,建議聯合血液透析能迅速糾正水電解質和酸堿失衡,維持內環境穩定[13-15]


四、目前國內外的HP治療方式存在爭議

(一)是否推薦HP

這是目前大部分研究認為PQ中毒治療推薦首選中毒治療的主要手段。國內2013年專家共識也推薦HP作為PQ中毒治療的主要手段。

(二)是否早期HP

PQ在體內清除半衰期為84h,由于PQ經胃腸道吸收入血后很快不同程度蓄積于肺及周圍組織,而重新從周圍組織回到血液中較慢,因此HP最佳時期為血濃度高峰期。臨床上對急性PQ中毒患者進行HP的時間越早效果越好,PQ中毒后2 h之內血漿濃度達到峰值,然后迅速分布到腎臟等器官,10-15 h后肺臟濃度達到峰值,肺組織中PQ峰濃度是血漿濃度的6-10倍。一般認為口服PQ中毒后2-4 h之內開始HP治療效果較好,這樣可以把尚未與血漿蛋白結合的PQ吸附出來,以防止其進一步在體內分布和蓄積,從而達到盡快解除中毒癥狀、阻斷中毒首要環節,提高搶救成功率的效果。由于一次HP治療使血中PQ濃度迅速下降后,周圍組織蓄積的毒物可能再次分布入血。因此,對于PQ中毒,特別是服毒量大于15 ml的患者,需要早期、反復HP治療。中國臺灣一項納入207例PQ中毒患者的研究顯示,與延遲HP相比,早期HP(<4 h)能夠顯著降低病死率,進一步分析這些接受早期HP患者時發現,提高HP頻次能夠改善預后。

(三)是否延長灌流時間(連續不間斷HP大于 2 h)

Suzuki 等[2]對中毒后15 h內的患者進行10h以上的HP,雖然未觀察到患者預后有明顯改善,但患者的生存時間較短時間的HP明顯延長。國內外動物實驗均有報道給豬灌服PQ70mg/kg 后2h開始HP,連續灌流2h組PQ清除效果不如連續不間斷灌流6h組[3,16]。另一項前瞻性研究,共納入21例口服PQ中毒24h內進行連續性HP的患者,結果顯示,存活者血漿PQ清除率明顯高于死亡者,提示連續性HP有助于清除 PQ[8]。連續性HP之所以會降低病死率或延長死亡時間,分析原因可能是PQ中毒早期即可出現細胞因子的大量釋放,如腫瘤壞死因子,白介素(interleukin,IL)-6、8、10,胰島素樣生長因子,血小板衍生生長因子等含量明顯升高,采用HP吸附,具有良好的功效[5]

(四)是否聯合血液透析治療

有研究結果表明,HP+血液透析組對PQ的清除作用明顯強于單純HP組[13、16]。還有文獻研究顯示同時進行HP和血液透析對清除PQ的效果要優于HP后行血液透析[17]。此外國內2013年指南也提出因PQ中毒后可產生大量炎性因子和炎性介質,連續性靜脈-靜脈血液濾過(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)無論從毒物清除還是炎性介質清除方面,理論上CVVH效果明確,但尚需更多的臨床資料加以驗證[18]


   總 結   


對急性PQ中毒而言,推薦口服PQ中毒后應盡快行HP,2-4h內開展者效果較好。延長HP時間可能會降低病死率或延長死亡時間,建議灌流時間6 h以上。對病情復雜的,根據監測血尿PQ濃度,評估是否同時聯合行連續HP治療。

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